結(jié)腸癌的圍手術(shù)期化療

1、大腸癌,,P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09,,,全球每年120萬(wàn)新發(fā)CRC病例,中國(guó)每年26萬(wàn)新發(fā)CRC病例,中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病狀況,,萬(wàn)（人數(shù)）,年份,* 楊玲等. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2005；22（4）：218-231,,3,,,結(jié)直腸癌分期和生存情況,O’Connell JB et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420 –5,,> 90% 80-85

2、% 65-75% 25-55% 8%,5 Year Survival,T1,T2,T3,T4,,III,,M1,II,I,II,IV,4,,近20年結(jié)直腸癌生存率逐漸升高,Kopetz et al, JCO 2009,5,,結(jié)直腸癌治療：向規(guī)范化多學(xué)科綜合治療方向發(fā)展,介入科,,內(nèi)容,結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的指證II期結(jié)腸癌化療共識(shí)與爭(zhēng)議III期結(jié)腸癌化療老年人大腸癌的輔助化療,,,8,結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：

3、臨床病理分期,適用分期系統(tǒng) UICC / AJCC TNM分類法（2010年第七版）T分期Tx原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)價(jià)T0無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1腫瘤侵犯黏膜下層T2腫瘤侵犯固有肌層T3腫瘤穿透固有肌層達(dá)漿膜下，或侵犯無(wú)腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a腫瘤穿透腹膜臟層T4b 腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu) N分期Nx區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)價(jià)N0無(wú)區(qū)域淋巴

4、結(jié)轉(zhuǎn)移N1有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,,N1a 有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b 有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c 漿膜下、腸系膜、無(wú)腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,N2a 4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b 7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,,2024/3/18,9,結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期,M分

5、期Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)價(jià)M0 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于單個(gè)器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個(gè)以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期,,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,,,現(xiàn)有的大腸癌化療藥物及方案,奧沙利鉑，伊立替康，5FU，卡培他濱，替吉奧FOLFOX： 奧沙利鉑＋5FU持續(xù)滴注FLOX：奧沙利鉑＋5FU推注CAPO

6、X （XELOX）：奧沙利鉑＋卡培他濱FOLFIRI：伊立替康＋5FU持續(xù)滴注XELIRI：伊立替康＋卡培他濱卡培他濱單藥5FU＋CF,,結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展推動(dòng)結(jié)腸癌治療的進(jìn)步,5-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6 個(gè)月不劣于12 個(gè)月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似,1960 1990 1998 2001 2002,開(kāi)始探索腸癌輔助化療的臨床

7、應(yīng)用,,輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代,術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4,輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代,伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）,FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5,,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8.British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.J Clin Oncol.

8、 1998; 16(1): 295-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.N Engl J Med 2001;345:1091-7.,,ACCENT 20,898 患者匯集分析設(shè)計(jì),2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表了一項(xiàng)大型匯集分析，綜合了1978-1999年期間全球18個(gè)試驗(yàn)，共計(jì)

9、20,898例患者；其中9個(gè)研究對(duì)比了單純手術(shù)與FU為基礎(chǔ)的輔助化療，其他研究對(duì)比了不同的FU/LV方案。,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,,13,,ACCENT 20,898 患者匯集分析顯示：輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存,II期,III期,隨訪 (年),僅手術(shù)： 66.8%,手術(shù) + FU為基礎(chǔ)的化療：72.2%,,,僅手術(shù)：42.7%,手術(shù) + FU為基礎(chǔ)的化療： 53.

10、0%,,,,,?=5.4%p=0.026,,,,?=10.3%p<0.0001,,,,8年OS,8年OS,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,,NCCN指南對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的演變,中低?；颊撸号R床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑,中低危患者：考慮治療選擇氟尿嘧啶類±奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類&#

11、177;奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù),中低?；颊撸嚎紤]治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù),中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù),2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)

12、腸癌帶來(lái)額外的生存獲益,2005年,2006年,2009年,2013開(kāi)始至今,,,,,15,2012年MOSAIC 試驗(yàn)公布最終結(jié)果：II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,?=7.7%,?=8.0%,?=1.7%,高危Ⅱ期的生存結(jié)果,NCCN指南對(duì)Ⅱ期高

13、危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標(biāo)記警示性文字,一項(xiàng)大型國(guó)際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術(shù)完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點(diǎn)為DFS。,,16,,ESMO指南推薦與NCCN不盡相同,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,II期患者不推薦常規(guī)使用術(shù)后輔助化療在伴有至少一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)因素*的II期患者中，可以考慮進(jìn)行輔助化療（

14、IIB）,*復(fù)發(fā)的高危因素包括： ，送檢淋巴結(jié)<12枚，組織學(xué)低分化，淋巴管/血管侵犯，腫瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）,,,Ⅱ期輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估MMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)基因）檢測(cè),,錯(cuò)配修復(fù)基因MMR與微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI,錯(cuò)配修復(fù)基因MMRDNA的MMR基因突變會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失（dMMR）研究顯示19%的結(jié)腸癌患者會(huì)發(fā)生體細(xì)胞MMR蛋白缺失微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）：MMR蛋白另一個(gè)標(biāo)志物MMR 基因突變

15、 DNA 重復(fù)單元的插入或缺失 MSI高度不穩(wěn)定及MMR 蛋白缺失根據(jù)不穩(wěn)定的程度分為：高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）、低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）dMMR（MSI-H） 是預(yù)后良好的標(biāo)志,,,18,MSI-H結(jié)腸癌,MSI-H結(jié)腸癌具有相類似的臨床病理特征，被稱之為 MSI-H 樣病理特征。MSI-H 樣病理特征具體包括：腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（每個(gè)高倍視野超過(guò) 3 個(gè)淋巴細(xì)胞）

16、瘤周 Crohn 樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（腫瘤邊緣淋巴組織/濾泡形成）粘液腺癌/印戒細(xì)胞癌分化（高級(jí)別組織學(xué)分化）髓樣生長(zhǎng)方式（預(yù)后好） 右側(cè)結(jié)腸多見(jiàn)MSI-H：5-FU化療無(wú)益的預(yù)測(cè)因子,也是預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。癌細(xì)胞分化差（高級(jí)別）常常是預(yù)后不良的特征，但在MSI-H特性腫瘤中需除外，在依據(jù)組織學(xué)分化的高危因素來(lái)判斷Ⅱ期結(jié)腸癌是否需要輔助化療時(shí)，應(yīng)除外 MSI-H 群體。,Sargent, JCO 2010,19,20,MSI

17、-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的II期患者沒(méi)有從5-FU的輔助化療中獲益,H-MSI,MSSL-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;349:247-57,MSI （微衛(wèi)星不穩(wěn)定） ：5-FU無(wú)獲益,MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益,,21,ESMO指南：MMR的療效預(yù)測(cè)價(jià)值不明,在做治療決策時(shí)MSI / MMR狀態(tài)僅有預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值。,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-

18、vi72.,,,小結(jié)：II期腸癌患者輔助化療,需要更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因素更偏向在MMR狀況指導(dǎo)下的FU類單藥dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭(zhēng)議，尚無(wú)數(shù)據(jù),,,,,在II期腸癌患者中聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降,MMR測(cè)定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視,,,主要研究終點(diǎn): DFS 優(yōu)效性次要終點(diǎn): 安全性, OS化療均為期24周,含奧沙利鉑方案的研究推動(dòng)III期腸癌輔助化療的變更,FOLFOX4,LV5

19、FU2,Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2246R0切除術(shù)后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),Ⅱ/Ⅲ例結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后,1.André et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116.2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2

20、,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),Ⅲ例結(jié)腸癌N=1886R0切除術(shù)后,XELOXA 3,R,R,R,,NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO ’07J Clin Oncol 2009,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007Wolmark ASCO ’08J Clin Oncol 2011,DFS獲益使FOLFOX/FLOX成為指南一類推薦,,,DFS,時(shí)間（

21、年）,DFS,時(shí)間（年）,1. André et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-31162. Greg Y , et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3768-3774.,,25,MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX 上升為NCCN指南一類優(yōu)選推薦方案,1. André et al. J Clin Oncol 2009; 27:

22、3109-31162. Greg Y , et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3768-3774.,,,OS,時(shí)間（年）,OS,時(shí)間（年）,MOSAIC1,NSABP C-072,,26,年,5Y DFS,5Y OS,ITT 人群,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,年,HR=0.87 (95% CI: 0.72–1.05)p=0.1486,Δ

23、 5年OS改善: 3.4%,XELOX,,,5-FU/LV,77.6%,74.2%,XELOXA研究不斷更新的DFS陽(yáng)性數(shù)據(jù)使CapOx得到從無(wú)→2A→1類的推薦,,,,,,,Haller et al. JCO 2011; 29: 1465–1471.,,ITT 人群,ASCO MEETING ABSTRACTS 2012: 388.,研究時(shí)間（月）,,,,,,,,,,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.

24、3,0.2,0.1,0.0,生存率,,,0 12 24 36 48 60 72 84,隨訪時(shí)間：中位7年 / 最短 6.6年,XELOXA研究7年OS獲得陽(yáng)性結(jié)果CapOx上升為指南推薦的一類優(yōu)選方案,XELOX5–FU/LV,,,HR 0.80 (95% CI 0.69–0.93)p=0.0038,7Y DFS,7Y OS,,,,,,,,,,,,,1

25、.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,Survival,0 12 24 36 48 60 72 84,,,75%,XELOX5–FU/LV,,,HR 0.83 (95% CI 0.70–0.99)p=0.0367,? 6%,研究時(shí)間（月）,,,,28,奧沙利鉑聯(lián)合方案在III期結(jié)腸癌輔助化療推薦的演變,推

26、薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，僅保留mFOLFOX6,推薦 FOLFOX 1類優(yōu)選，F(xiàn)LOX 1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案：2A類,首次推薦CapeOX為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案CapeOX上升為1類推薦; FOLFOX仍然是1類優(yōu)選,更改輔助化療方案推薦級(jí)別: FOLFOX/CapeOX: 同為1類且優(yōu)選; FLOX：1類,含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證

27、據(jù),2006年,2010年,2011年,2012年,2013年開(kāi)始至今,,29,ESMO指南對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦與NCCN類似,奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類的雙藥方案為優(yōu)選FOLFOX4和XELOX優(yōu)于FLOX口服氟尿嘧啶無(wú)需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選伊立替康聯(lián)合5-FU無(wú)證據(jù)支持,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,,2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）Roswe

28、llPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他濱,氟尿嘧啶單藥在III期結(jié)腸癌輔助化療推薦級(jí)別的變更,2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類,2010年至今保留RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案 (de Gramont),,,,X-ACT 多元分析: X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu),Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 1190–9

29、7.,,卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更,2011年及以前：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的外推,2012年至今：基于X-ACT最終結(jié)果，刪除以上表述,,,33,,,,ESMO指南卡培他濱作為優(yōu)選單藥,靜脈輸注和口服5-FU相較于推注應(yīng)作為優(yōu)選口服氟尿嘧啶無(wú)需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選在特殊情況下，卡培他濱與5-FU/LV輸注可相互替換?？ㄅ嗨麨I療效確切，毒性可控，花費(fèi)可能更少,Annals of Onc

30、ology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,,34,Saltz et al. JCO 2007Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = 未報(bào)道,,NCCN指南: 不推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療,伊立替康聯(lián)合方案無(wú)生存獲益，未獲指南推薦,,輔助化療可選的化療方案,5FU，奧沙利鉑，伊立替康，卡培他濱，替吉奧FOLFOX： 奧沙利鉑＋5

31、FU持續(xù)滴注FLOX：奧沙利鉑＋5FU推注CAPOX （XELOX）：奧沙利鉑＋卡培他濱FOLFIRI：伊立替康＋5FU持續(xù)滴注XELIRI：伊立替康＋卡培他濱卡培他濱單藥5FU＋CF替吉奧,？,,S-1對(duì)比卡培他濱輔助治療III期結(jié)腸癌患者的隨機(jī)III期研究(JCOG0910),JCOG0205研究結(jié)果顯示D2/3切除后氟尿嘧啶單藥輔助治療可獲得更好的無(wú)病生存和總生存(日本與西方國(guó)家相比)卡培他濱是III期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)輔

32、助化療藥物之一S-1也是III期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)輔助化療藥物之一，此外，它還可用于胰腺癌術(shù)后最近，在結(jié)腸癌患者的無(wú)病生存方面，S-1表現(xiàn)出不劣于氟尿嘧啶和替加氟的療效,該隨機(jī)對(duì)照研究旨在確認(rèn)S-1用于III期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療中不劣于卡培他濱非劣效界值 HR：1.24 (3年時(shí)?5%)主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS，RFS，不良事件,兩個(gè)治療組最終各有613和615例患者完成了計(jì)劃的治療方案,Hamaguchi T, et al.

33、 2015 ASCO Abstract 3512.,,DFS(主要終點(diǎn)結(jié)果),更新結(jié)果的HR：1.21(95%CI 0.96,1.52)?未到達(dá)非劣效預(yù)設(shè)值,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,,無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,,不良事件發(fā)生率,主要的3/4級(jí)不良事件為血液學(xué)毒性和肝臟毒性,研究結(jié)論：該研

34、究未能證實(shí)S-1用于III期結(jié)腸癌患者輔助治療非劣于卡培他濱兩組患者完成治療的比例相似(78%)手足綜合征通常發(fā)生于卡培他濱組，胃腸道毒性通常發(fā)生于S-1組S-1不應(yīng)用于III期結(jié)腸癌患者,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,,輔助化療可選的化療方案,5FU，奧沙利鉑，伊立替康，卡培他濱，替吉奧FOLFOX： 奧沙利鉑＋5FU持續(xù)滴注FLOX：奧沙利鉑＋5FU推注CAPO

35、X （XELOX）：奧沙利鉑＋卡培他濱FOLFIRI：伊立替康＋5FU持續(xù)滴注XELIRI：伊立替康＋卡培他濱卡培他濱單藥5FU＋CF替吉奧,？,,1998年NCCTG和NCI的大型研究奠定腸癌6個(gè)月輔助化療的基礎(chǔ),1. Ai Zheng. 2009; 28(7): 743-8; 2. Michael J, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 295-300.,,,,,,,1,2,3,4,5

36、,0,0,100,60,40,20,80,生存（%）,隨機(jī)后時(shí)間（月）,,,,,1998年以前：腸癌術(shù)后輔助化療的持續(xù)時(shí)間為 1 年1；1998年：NCCTG 和 NCI 兩大組織評(píng)估了術(shù)后 6 個(gè)月和 12 個(gè)月輔助化療時(shí)間的有效性 ， 結(jié)果顯示 12 個(gè)月的輔助化療并不優(yōu)于6 個(gè)月（左圖）2,一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，研究有2個(gè)目的，一是評(píng)估高危結(jié)腸癌患者5-FU聯(lián)合左旋咪唑和葉酸術(shù)后輔助化療的療效，二為對(duì)比6個(gè)月化療和12個(gè)月化療

37、的療效。n=891。,,基于3項(xiàng)大型研究結(jié)果6個(gè)月輔助化療成為III期腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案1,Curr Colorectal Cancer Rep 2013; 9: 261–269.N Engl J Med. 2004;350:2343–51；J Clin Oncol.2009;27:3109–16. J Clin Oncol. 2007;25:2198–204.；J Clin Oncol.2011;29:3768–74. J Cli

38、n Oncol. 2011;29:1465–71.,,自2005年至今，6個(gè)月輔助化療一直是NCCN指南推薦的III期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)方案,III期結(jié)腸癌患者，在初始手術(shù)后推薦接受6個(gè)月的輔助化療,III期結(jié)腸癌輔助化療小結(jié),Ⅲ期結(jié)腸癌均應(yīng)接受術(shù)后輔助化療，氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石靜脈5-FU單藥應(yīng)優(yōu)選持續(xù)靜脈輸注，口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用XELOX或mFOLFOX6為結(jié)腸癌輔助化療一類

39、優(yōu)選方案6個(gè)月輔助化療是腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,45,結(jié)腸癌輔助化療臨床路徑（NCCN）,根治性切除后的結(jié)腸癌,*復(fù)發(fā)的高危因素包括： 組織學(xué)低分化（除外MSI-H樣腫瘤），淋巴管/血管侵犯，腸梗阻，送檢淋巴結(jié)<12枚，神經(jīng)侵犯，局限腸穿孔，或切緣接近、不確定或陽(yáng)性。,聯(lián)合：FOLFOX或CapeOx,聯(lián)合：FLOX,標(biāo)準(zhǔn)輔助療程：6個(gè)月,單藥：卡培他濱或5-FU/LV,1類優(yōu)選,其他（1類）,其他（2A類）,可考慮單藥方

40、案,MSI-H無(wú)需化療,或僅觀察,#加用奧沙利鉑在II期患者及≥70歲患者中未能證實(shí)額外獲益,75歲以上老年人輔助化療（5-FU+Lev/LV vs 單純手術(shù)）,,7個(gè)試驗(yàn)匯集分析，結(jié)果：年齡與療效間無(wú)明顯關(guān)系,Sargent, et al. N Engl J Med 2001; 345: 1091-7.,n=3,351 (15%>70歲),年齡≤70歲,年齡>70歲,,,無(wú)復(fù)發(fā)生存率（%）,無(wú)復(fù)發(fā)生存率（%）,201

41、2年一項(xiàng)回顧性分析探討75歲以上老年人輔助化療獲益情況,一項(xiàng)回顧性研究數(shù)據(jù)來(lái)自4個(gè)主要數(shù)據(jù)庫(kù)（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預(yù)后數(shù)據(jù)庫(kù)，CanCORS）共有2004?2007年的5489例確診患者納入分析調(diào)查目的是評(píng)估輔助化療對(duì)75歲以上確診的III期結(jié)腸癌患者的作用，并對(duì)奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進(jìn)行了比較,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)病例：?t

42、he SEER program cancer registry (SEER-Medicare)the New York State Cancer Registry(NYSCR)the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) O

43、utcomes Databasethe Cancer Care Outcomes Research & Surveillance Consortium(CanCORS),48,75歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,SEER：配對(duì)OSn=4226,NYS

44、CR：配對(duì)OSn=998,NCCN：未配對(duì)OSn=144,術(shù)后時(shí)間（月），+30天,HR 95%CI 0.84 0.69-1.04,HR 95%CI 0.82 0.51-1.33,HR 95%CI 1.25 0.43-3.68,SEER：醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)

45、 NYSCR：紐約州癌癥登記 NCCN：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò),2024/3/18,49,MOSAIC最終結(jié)果：≥70歲者奧沙利鉑無(wú)生存獲益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.71,78.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.089,75.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.66

46、3,2013年ACCENT數(shù)據(jù)庫(kù)分析含奧鉑聯(lián)合方案在≥70歲患者中療效顯著降低,J Clin Oncol 2013; 31: 2600-2606.,DFS,OS,對(duì)照組為5-FU iv，HR＜1為試驗(yàn)組更優(yōu),一項(xiàng)ACCENT協(xié)作組對(duì)結(jié)腸癌III期輔助化療臨床研究患者個(gè)體數(shù)據(jù)做的分析。共納入7個(gè)研究14,528名II/III期結(jié)腸癌患者，其中11,953人＜70歲，2,575人≥70歲。研究目的是探討年齡對(duì)聯(lián)合方案和口服氟尿嘧啶輔助方案

47、的影響。此處為6,539名使用奧沙利鉑聯(lián)合方案的患者數(shù)據(jù)。,研究顯示，含奧沙利鉑聯(lián)合方案較5-FU/LV在＜70歲患者中，DFS在3-6年間均顯著獲益，OS呈現(xiàn)時(shí)間越長(zhǎng)獲益越多的趨勢(shì)。而在≥70歲的患者中，DFS及OS在3-6年間均無(wú)顯著獲益：DFS的HR越來(lái)越接近1，而OS的HR均＞1,,NCCN指南腳標(biāo)警示奧沙利鉑老年III期中的應(yīng)用,70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實(shí)。（注：僅申明是在5

48、-FU/LV的基礎(chǔ)上而非所有氟尿嘧啶）,,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2015,,ESMO同樣對(duì)老年人使用奧沙利鉑聯(lián)合方案持謹(jǐn)慎態(tài)度,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,,70歲以上老年人：化療安全性與較年輕患者類似輔助化療療效與普通人群類似研究結(jié)果證實(shí)老年人無(wú)法從含奧沙利鉑聯(lián)合方案中獲益,,2012年ASCO討論認(rèn)為：老年患者推薦單

49、藥輔助化療更合適,,≥70歲III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復(fù)),,靜脈輸注5-FU和卡培他濱是國(guó)際指南推薦的結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療單藥,1. NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2015； 2. Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,,,卡培他濱的腫瘤選擇性

50、使其5-FU相關(guān)毒性，特別是骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)低,Bruno R, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104.,血漿濃度（mg/L）,時(shí)間（h）,研究顯示口服卡培他濱后5-FU的血漿AUC∞僅0.46-0.69mg?h/L，遠(yuǎn)低于靜脈注射5-FU。5-FU主要集中在腫瘤組織內(nèi)，血漿中主要是毒性更低的5-FU前體藥物。全身5-FU暴露程度低能從一定程度上解釋為什么卡培他濱口服后5-FU相關(guān)毒

51、性風(fēng)險(xiǎn)低（特別是骨髓抑制）。,單次口服卡培他濱2000mg（n=25），卡培他濱及其4種代謝物的血漿濃度迅速上升。,XELOX輔助治療中卡培他濱的依從性依從率定義：患者服用卡培他濱次數(shù)/所處方的28劑卡培他濱,卡培他濱的中位相對(duì)劑量強(qiáng)度為76.7%,Kawakami K, et al. 2015 ASCO GI Abstract 690.,,依從性與年齡的相關(guān)性,Kawakami K, et al. 2015 ASCO GI Abst