核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥

1、優(yōu)化治療在核苷類藥物抗乙肝病毒合理用藥中的應用,抗生素優(yōu)化：20世紀60年代開始，從優(yōu)化經濟學到90年代的基于PK／PD的達到最佳的治療效果和最低的耐藥的優(yōu)化治療,優(yōu)化抗生素治療；耐藥時代抗菌治療的必然選擇，何禮賢，臨床醫(yī)藥雜志,2009,胰島素類似物的優(yōu)化：降低胰島素分子大小促進吸收；維持24血糖正常時間，,腫瘤優(yōu)化：治療模式的優(yōu)化術前化療→手術根治→術后化療（放療，內分泌治療）→生物治療→個體化治療,優(yōu)化治療目的是為了找到適合個

2、體治療的方案,胰島素類似物；臨床優(yōu)化血糖控制的更多選擇，彭永德，國外醫(yī)學內科學分冊，2005,優(yōu)化治療在醫(yī)學領域中的應用,,優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內容,慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療,,優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內容,慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療,,Roadmap流程,,不充分病毒學應答?2,000 IU/ml? 104 copies/mL,治療開始,完全病毒學應答 PCR陰性,部分病毒學應答 ?60-&l

3、t;2,000 IU/ml? 300-<104 copies/mL,治療24周: 療效早期預測評估,治療12周: 評估原發(fā)無應答,2010 《慢性乙型肝炎防治指南》,優(yōu)化治療的起源,中國指南,,優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內容,慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療,,什么是優(yōu)化治療,“優(yōu)化治療策略是指根據患者基線的特點，如ALT水平、病毒載量等選擇適當的藥物，并通過在治療過程中對患者應答的監(jiān)測，對早期病毒學應答欠佳者及時調整治療

4、方案，以達到更佳的長期療效”,核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略;臨床肝膽病雜志，2011，7(4):340-342,,理想應答 ≤103 copy/ml,,,,HBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBV DNA<109拷貝/毫升,優(yōu)化治療方案流程圖,24周HBV DNA水平評估,加用無交叉耐藥位點藥物并進行耐藥監(jiān)測,部分應答 >103copy/ml,,繼續(xù)單藥治療并進行耐藥監(jiān)測,,H

5、BeAg陰性患者HBV DNA<107拷貝/毫升,,,選擇NA開始治療,,12周：評價病毒學應答，并繼續(xù)治療和監(jiān)測*,,* 應答不理想的患者應首先排除依從性問題,,,優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內容,什么是優(yōu)化治療,,初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選 方案優(yōu)化,,優(yōu)化治療的內容,初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選 方案優(yōu)化,,優(yōu)化治療的內容,,,在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。 治療適應癥(I

6、IA)*,建議 1 一般管理,咨詢包括: 傳染性/傳播, 預防, 生活方式, 監(jiān)測的重要性, 利益/風險 及可能治療的有利條件/不利條件*可以包括基因型和qHBsAg,2012APASL,,,對病毒復制但血清ALT水平持續(xù)正?；蜉p微升高的患者，不應進行抗病毒治療，除非患者存在嚴重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個月進行HCC監(jiān)測 (IA),建議 2 指征,2012APASL,,,對存在病毒血癥同時ALT在

7、正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進行肝纖維化評估，除外已經有臨床診斷肝硬化證據的患者(IIA),建議 3 肝纖維化評估,* 通過肝活檢進行分級, 分期 并排除其他原因以指導治療指征，也可以選擇非傾入性方法進行評估,2012APASL,,,,,HBeAg（+）：HBV DNA≥105 拷貝/ml)HBeAg（-）：HBV DNA≥104 拷貝/ml,ALT≥2×ULN，血清總膽紅素應＜2×

8、ULN,ALT＜2×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2,HBV DNA持續(xù)陽性患者，年齡>40，或肝臟顯示有活動性炎癥者，應隨訪，必要時給予抗病毒治療,中華醫(yī)學會肝病學分會,感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟,2011,16:2-16,,患者優(yōu)選,優(yōu)化治療的內容,初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選 方案優(yōu)化,,,,,,,,1992,2008 and be

9、yond…,IFN alfa,ADV,LdT,1998,2002,,2005,ETVPegIFN alfa-2a,TDFClevudine*Combination Rx?,2006,,抗HBV藥物的發(fā)展,*not FDA approved for the treatment of HBV,Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008,,HBeAg+初治患者治療1年結果,HBeAg血清轉換,HBV D

10、NA檢測不到,ALT正常,Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al.

11、 N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,,,,,HBV DNA檢測不到,ALT正常,,Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et

12、al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,HBeAg-初治

13、患者治療1年結果,,,,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Franci

14、sco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney e

15、t al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,ETV６年后的耐藥率僅1.2%,,,初始藥物選擇,,阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010,低滴度患者藥物選擇,,資料和方法：患者34例，慢乙肝患者，初治分為兩組：一組HBV DNA> 107 拷貝/m l ，另一組HBV DNA<107 拷貝

16、/m l，口服ADV 10mg/天治療時間：1年觀察內容：病毒學及乙肝血清標志物,阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010,結果：HBV DNA> 107 拷貝/m l：1年后 HBV DNA陰轉率66.7%HBV DNA<107 拷貝/m l：1年后 HBV DNA陰轉率23.0%,結論：阿德福韋酯的療效與治療時病毒載量有一定關系, 即治療時病毒載量較低, HBV DNA 的陰轉率較高

17、, 療效較好,阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010,初始藥物選擇,,各國指南一致推薦初治患者，首選強效低耐藥的 ETV 與TDF中國的特殊國情（經濟發(fā)展不均衡）： 低病毒載量的患者（<105 cps/mL）：可選用ADV,ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略 耐藥及應答不佳處理 維持療效時轉換治療,,方案優(yōu)化,ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

18、 耐藥及應答不佳處理 維持療效時轉換治療,,方案優(yōu)化,Gallego A, Sheldon J, Garcia-Samaniego J, et al. Evaluationof initial virological response to adefovir and development ofadefovir-resistant mutations in patients with chronic hepatiti

19、sB[J]. J Viral Hepat, 2008, 15(5):392-398.,ADV治療：病毒療效的早期預測？,應用ADV治療的早期預測,,用阿德福韋酯治療的患者在24周時獲得HBVDNA檢測不到(12 IU/ml) 的患者，在１年時77%的患者可獲得HBV DNA下降≥4 log10 IU/ml，如果在24周時沒有獲得HBV DNA檢測不到的患者，只有5%的患者HBV DNA下降≥4 log10 IU/ml。,研究結果：

20、病毒療效的早期預測,,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) [

21、 J ]. J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) ∶17.,,ADV治療:耐藥的早期預測？,應用ADV治療的早期預測,,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) th

22、erapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) [ J ]. J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) ∶17.,研究內容：ADV三年的耐藥觀察,,治療48周時的HBVDNA水平 6 log拷貝/ml的患者有67%耐藥。,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors

23、of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) [ J ]. J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) ∶17.,144周結果：,研究結果：耐藥的早期預測,,24周療效情況可預測

24、1年的療效48周療效情況可預測3年的耐藥,,應用ADV治療的早期預測,研究結論：,ADV應答不佳轉換為ETV的效果？,ADV的優(yōu)化策略,,治療路線圖,患者103例，對ADV應答不佳治療方案：轉換為ETV時間：12個月觀察內容：病毒學及肝功能指標,實驗背景,,研究結果：HBV DNA 變化,,,ADV應答不佳的患者換用ETV，12個月后：HBV DNA降到檢測下限68%的患者病毒學得到完全抑制,,,,,,,,,,ADV應答不佳

25、的患者換用ETV，12個月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢復到正常,研究結果：ALT　變化,,研究結論：ADV應答不佳的轉換為ETV后 ，病毒學可降到檢測下限且肝功能恢復快。,ADV應答不佳轉換為ETV,,截止2012-3-19各醫(yī)院入組情況,,評價核苷或核苷酸類藥物抗病毒治療應答不佳的慢乙肝經治患者：比較ETV1mg、ETV0.5mg＋ADV10mg與ETV1mg+ADV10mg治療的療效與耐藥性。,廣州南方

26、醫(yī)科大學南方醫(yī)院，國內16家醫(yī)院參加，隨機雙盲對照,ADV應答不佳加用ETV,優(yōu)化時機,Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-1341,12周評估原發(fā)無應答,24早期療效預測,,,ADV的優(yōu)化策略,HBV DNA<10 5copies/mL,12周 評估原發(fā)應答情況,ADV治療,24周 評估早期療效

27、預測因素,病毒學應答（HBV DNA較基線下降≥1log10IU/ml）,原發(fā)治療失敗（HBV DNA較基線下降＜1log10 IU/ml）：加用ETV,應答不充分HBV DNA ≥300 copies/mL,轉換或加用ETV，3個月監(jiān)測,完全病毒學應答PCR檢測HBV DNA 陰性,繼續(xù)原治療，6個月監(jiān)測,方案優(yōu)化,ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略 耐藥及應答不佳處理 維持療效時轉換治療,,LAM/Ld

28、T耐藥及應答不佳處理,,ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略 耐藥及應答不佳處理 維持療效時轉換治療,,方案優(yōu)化,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,?,44例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治療6個月轉換為ETV時的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（

29、61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC,,轉換時基線HBV DNA水平與療效分析,,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,,結 論,慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現耐藥變異之前轉換為ETV，療效顯著轉換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對于LAM初治應答不佳的患者，有可能在轉換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉換為恩替

30、卡韋宜盡早實施,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個月羅氏Amplico HB

31、V DNA最低檢測限：<2.6lg cps/mL觀察療效與病毒變異,?,50,轉換為ETV后的療效(病毒載量),Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,,暴露于拉米夫定的時間越長，耐藥變異越高“基線”時病毒載量越高，耐藥變異越高,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepato

32、logy. 2010;25:892-898,,,轉換為ETV后的療效(耐藥變異),,結 論,基線病毒載量越大，轉換為ETV后抑制病毒復制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時間越長，轉換為ETV后抑制病毒復制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉換時不存在LAM相關耐藥位點，是ETV治療有效（6個月內HBV DNA降至不可測）的獨立預測因素之一,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and He

33、patology. 2010;25:892-898,,24周是預測和調整抗病毒治療方案的理想時間點,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,,24周HBV DNA<300cps/mL耐藥發(fā)生率低,,,治療中調整方案的建議,治療中調整治療方案（拉米夫定轉換為恩替卡韋）已經具備一定循證醫(yī)學證據。如為初治選藥不慎，盡早換藥，最佳時間點是治療后24周以內，可以不檢測耐藥變異位點。如果

34、治療1年以上，病毒沒有完全被抑制，應當轉換。但建議檢測耐藥變異位點。,,初治患者,HBVDNA <105 copies/mL,HBVDNA ≥ 105 copies/mL,應答不充分,完全應答,繼續(xù)治療，6個月監(jiān)測,24周 評估早期療效預測,LAM/LdT經治患者,應答不佳或耐藥,維持療效,慢乙肝患者,,核苷類藥物抗乙肝病毒合理用藥,ADV,轉換或加用ETV，3個月監(jiān)測,24周內盡早換用ETV,加用ADV,TDF或ETV,謝謝！,