PPAR-α-γ在代謝綜合征動脈重構中的調節(jié)作用及機制.pdf

1、背景：代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是高血壓、糖代謝異常、血脂代謝紊亂和肥胖等多重心血管危險因素聚集的綜合征，其心血管并發(fā)癥是MS致死致殘的主要原因。心血管重構是MS發(fā)展成為心血管疾病，出現靶器官結構和功能損害的物質基礎。MS患者血管的重構主要表現為大中型動脈的動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，早期表現為動脈纖維化，中期開始形成動脈粥樣斑塊。轉化生長因子-β/Smads(TGF-β/smad

2、s)信號通路在調節(jié)血管纖維化的過程中起著重要的作用。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors PPARs)是一種配體激活的轉錄因子。其中PPAR-α和PPAR-γ與MS密切相關。貝特類藥物是PPAR-α的配體，主要通過調節(jié)脂代謝相關酶類的表達而改善脂代謝。噻唑烷二酮類(thiazolidinediones TZD)藥物是PPAR-γ的配體，通過改善外周組織的胰島素

3、敏感性而改善糖脂代謝，并參與脂肪細胞分化。除了調節(jié)糖脂代謝外，研究發(fā)現PPAR-α和PPAR-γ激動劑可通過抑制TGF-β/Smads信號通路而發(fā)揮抗纖維化的作用，從而抑制血管重構。
　　 目的：探討PPAR-α/γ激動劑干預對MS的糖脂代謝、TGF-β/smads、Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達強度及動脈結構形態(tài)的影響，進而探討PPAR-α/γ激動劑干預對MS動脈病理性重構的作用和機制，為降低MS患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率尋找新的思路

4、和方法。
　　 方法：
　　 (1)臨床研究：選取MS患者242例及健康對照者30人為研究對象，MS患者隨機分為基礎治療組(basic treatment，BT組，n=60)、非諾貝特組(FEN組，n=61)、吡格列酮組(PIO組，n=61)、非諾貝特+吡格列酮組(FEN+PIO組，n=60)，健康對照者為正常對照組(NC組，n=30)。所有患者進行生活方式干預及應用相應藥物在控制血壓、血糖、膽固醇的基礎上，FEN組加服

5、非諾貝特，PIO組加服吡格列酮，FEN+PIO組按上述用藥加服上述兩種藥物，共干預24周。分析比較干預后組間血壓、血糖血脂、血清TGF-β1和前膠原肽濃度、頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、頸動脈斑塊陽性率間的差異及關系。
　　 (2)高果糖飲食喂養(yǎng)SD大鼠構建MS大鼠模型：60％果糖的飲食喂養(yǎng)雄性SD大鼠，造模期間定期測體重、血壓、血糖血脂、血清胰島素等指標，直到達到MS標準。
　

6、　 (3)MS大鼠模型干預研究：造模成功的MS模型大鼠隨機分組：模型對照組(MC組，n=10)、非諾貝特組(FEN組，n=11)、吡格列酮組(PIO組，n=10)、非諾貝特+匹格列酮組(FEN+PIO組，n=11)，普通標準飼料喂養(yǎng)的SD大鼠為空白對照組(NC組，n=6)。相應組分別加用藥物干預，定期測定大鼠體重、血壓、血糖血脂、肝腎功能等。4周后，處死大鼠，檢測其主動脈形態(tài)結構、PPAR-α/γ、TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ

7、、COL-Ⅲ表達水平。分析比較干預后各組大鼠在上述指標間的差異及關系。
　　 結果：
　　 (1)臨床研究
　　 1)與正常對照者相比：MS患者血壓、FBS、FINS、HOMA-IR、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low densitylipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyeride，TG)、游離脂肪酸(free fatty

8、 acid，FFA)、丙氨酸氨基轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、尿酸(uric acid，UA)，血清TGF-β1、PCIP及PIIINP水平升高、頸總動脈IMT及斑塊陽性率均升高(P<0.01或P<0.05)。
　　 2)與BT組患者相比，FEN組患者血清TG、FFA、FINS水平降低(P<0.01或P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoproteinchol

9、esterol，HDL-C)水平升高(P<0.05)；PIO組患者血清TG、FFA、HbAlc、FINS、TGF-β1、PICP及PIIINP水平降低，HOMA-IR、頸總動脈IMT及斑塊陽性率降低(P<0.01或P<0.05)；FEN+PIO組患者血清TG、FFA、HbAlc、FINS、TGF-β1、PICP及PIIINP水平降低(P<0.01或P<0.05)，DBP、HOMA-IR、頸總動脈IMT及斑塊陽性率降低(P<0.05)。<

10、br>　　 3)與FEN組患者相比，PIO組患者血清FINS、TGF-β1水平降低，HOMA-IR及頸總動脈斑塊陽性率降低(P<0.01或P<0.05)；FEN+PIO組患者血清FINS、TGF-β1、PICP及PIIINP水平降低(P<0.01或P<0.05)，HOMA-IR、頸總動脈IMT及斑塊陽性率降低(P<0.01或P<0.05)。
　　 4)與PIO組患者相比，FEN+PIO組患者血清HDL-C水平升高(P<0.05

11、)，頸總動脈IMT降低(P<0.05)。
　　 5)多元線性回歸分析顯示：SBP、DBP、HOMA-IR、FINS是頸總動脈IMT的獨立危險因素(R=0.682，P<0.01)，年齡、SBP、FBS、HbAlc、LDL-C是頸動脈斑塊陽性率的獨立危險因素(R=0.737，P<0.01)。
　　 (2)動物實驗
　　 1)與NC大鼠相比：MS大鼠SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、HD

12、L-C、FFA、ALT、天冬氨酸氨基轉氨酶(aspartictransaminase，AST)、UA、尿素氮(blood urea nitrogen BUN)、肌苷(carnine CR)水平升高(P<0.01或P<0.05)，體重減輕(P<0.01)，其主動脈表達TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白升高(P均<0.01)，其主動脈內中膜增厚、結構紊亂。
　　 2)與MC大鼠相比：FEN組大鼠血清TG、LDL-C

13、、FFA降低(P<0.01或<0.05)，HDL-C升高(P<0.01)，SBP、FINS、HOMA-IR降低(P<0.01)，血清AST升高(P<0.01)，血清UA、CR降低(P<0.01或P<0.05)；FEN組大鼠主動脈表達PPAR-α、PPAR-γ、TGF-β1，Smad3、COL-Ⅰ蛋白降低(P均<0.01)，主動脈內中膜變薄，內中膜結構有所改善。
　　 3)與MC大鼠相比：PIO組大鼠血清TG、TC、LDL-C、F

14、FA降低(P<0.01或<0.05)，HDL-C升高(P<0.01)，SBP、FBS、FINS、HOMA-IR降低(P<0.01或<0.05)；主動脈表達PPAR-α/γ顯著下調(P<0.01)，表達TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白下調(P<0.01或<0.05)；與FEN組大鼠比較：PIO組大鼠FBS、FINS、HOMA-IR降低(P<0.01)，血清UA升高(P<0.05)，表達TGF-β1、Smad3、COL-

15、Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白降低(P<0.01)；主動內中膜較MC及FEN組大鼠變薄，結構更為完整有序。
　　 4)與MC大鼠相比：FEN+PIO組大鼠血脂、血糖、FINS、HOMA-IR、血壓均與PIO組大鼠情況相似，血清AST升高(P<0.05)，血清UA、CR降低(P<0.01或P<0.05)，主動脈表達PPAR-α/－γ下調，表達TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白下調；與FEN組大鼠相比：血清TC降低，HDL-C

16、升高，SBP、FBS、FINS、HOMA-IR降低(P均<0.01)，表達TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白下調(P<0.01或P<0.05)；與PIO組大鼠比較，FEN+PIO組大鼠血清HDL-C升高(P<0.01)，血清UA降低(P<0.01)，表達COL-Ⅰ蛋白下調(P<0.05)；大鼠主動脈內中膜厚度及結構等方面較其它干預組均改善。
　　 結論：
　　 1、MS存在糖脂代謝紊亂、IR，TGF-β

17、/smads、COL-Ⅰ和COL-Ⅲ表達上調及動脈內中膜增厚及纖維化等病理性重構。
　　 2、動物實驗顯示FEN干預MS大鼠，可改善其TG、FFA、HDL代謝，改善IR，通過抑制TGF-β1/Smads通路信號轉導而抑制細COL-Ⅰ的表達而抑制MS大鼠動脈病理性重構。
　　 3、臨床和動物實驗都證實：PIO干預可改善MS的TG、FFA、HDL代謝，顯著改善IR，并通過抑制TGF-β1/Smads通路信號轉導而抑制COL-

18、Ⅰ和COL-Ⅲ合成，較FEN干預更明顯地抑制了MS的動脈病理性重構。
　　 4、臨床和動物實驗都證實：合用FEN租PIO干預全面改善MS的糖脂代謝、IR、血壓，通過抑制TGF-β1/Smads信號轉導而抑制COL-Ⅰ、COL-Ⅲ合成，較單用FEN或PIO干預更顯著地而抑制了MS大鼠主動脈病理性重構。說明合用FEN或PIO干預MS，可能通過不同的機制和作用靶點，產生協同作用，進一步改善及逆轉MS的動脈重構。
　　 5.PP