Hepcidin基因敲除對小鼠骨代謝的影響及相關機制研究.pdf

1、骨代謝的研究對于骨代謝相關疾病的治療有著至關重要的作用。正常骨的生長代謝主要是靠骨形成和骨吸收之間的協(xié)調平衡來維持的，任何打破這一平衡的因素都會導致骨代謝的異常。骨代謝異常相關疾病有很多，嚴重影響了人們的生活質量，其中骨質疏松癥(osteoporosis，OP)就是一種典型的骨代謝異常的全身性疾病，它以骨骼脆性增加和易于骨折為特點，其發(fā)病機制主要是許多因素引起的骨量減少和骨組織微結構的破壞。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)如今，骨質疏松癥已經(jīng)成為

2、一種全球性的疾病，并且越來越嚴重的威脅到人類的健康。造成骨質疏松的原因有很多，如老年骨重建功能的減退、絕經(jīng)婦女雌激素缺乏導致破骨細胞活性增加以及不良的生活習慣等等。而近年來，越來越多的研究表明鐵代謝的紊亂與骨代謝相關疾病之間存在著不可忽視的聯(lián)系，這些結果均提示機體內鐵含量的超載可能是引起骨質疏松癥的重要因素之一。機體鐵代謝的平衡受多種機制的調節(jié)，其中最主要的就是hepcidin-ferroportin信號通路，而其中主要由肝臟分泌的he

3、pcidin(鐵調素)又是最關鍵的調節(jié)者，其功能是通過與其受體蛋白ferroportin相互作用實現(xiàn)的。其中Ferroportin蛋白是目前已知的唯一的哺乳動物鐵輸出蛋白，主要分布在機體小腸細胞和巨噬細胞，Hepcidin通過與Ferroportin結合并導致其被吞噬降解來調節(jié)體內鐵離子的吸收、釋放以及利用。Hepcidin的缺失或功能異?？梢詫е乱幌盗需F代謝異常相關疾病，如血色沉著病、地中海貧血、腫瘤以及近年來發(fā)現(xiàn)的骨代謝異常相關疾病

4、，而其共同表型就是機體內鐵超載。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Hepcidin-ferroportin信號通路的異常存在于在多種鐵代謝紊亂特別是鐵超負荷相關疾病中。
　　然而，目前關于hepcidin與骨代謝之間的相關關系的研究尚缺乏。為了探討這一問題，我們選用了hepcidin基因缺失的小鼠模型，研究hepcidin基因缺失后的小鼠鐵代謝異常對小鼠骨代謝造成的影響極其相關機制。我們的結果表明:Hepcidin基因敲除會導致小鼠體內鐵超負荷

5、，表現(xiàn)為敲除組血清鐵以及組織鐵含量比對照組的顯著增加，且敲除組的血清鐵含量以及組織鐵含量的增加與周齡成正相關，而對照組小鼠的血清鐵和組織鐵含量雖小鼠周齡的增加并無顯著統(tǒng)計學差異。同時，Hepcidin敲除組的小鼠最大載荷和最大彈性載荷相對對照組小鼠均出現(xiàn)了顯著地降低，而且這種降低與小鼠體內鐵含量的增加成依賴性。為了探討hepcidin缺失影響骨生物力學的相關機制，我們接下來檢測了骨鈣素和Ⅰ型膠原C端肽兩個分別代表骨形成與骨吸收的血清骨代

6、謝標志物，結果表明hepcidin基因敲除主要是通過誘導骨吸收來破壞骨承重能力的，而對骨形成的影響不大。
　　基于上述研究結果我們認為:Hepcidin基因敲除會通過干擾hepcidin-ferroportin信號通路導致機體鐵代謝紊亂，尤其是造成小鼠體內鐵超負荷，而鐵負荷通過誘導骨吸收破壞骨的承重能力，這是hepeidin基因影響骨代謝的重要機制，而hepcidin對骨代謝的影響是否存在其它機制需要進一步的研究。我們的研究首次為