喹賽多與常用抗菌藥物相互作用研究.pdf

1、抗菌藥物合理聯合用藥可以治療原因不明的混合感染或細菌學無法診斷的復雜感染，提高抗菌藥物治療效果，減少其使用劑量，降低毒副作用，延遲或減少細菌耐藥性的產生。喹賽多作為喹噁啉類的替代藥物，對其藥效及作用機理已多有研究，但喹賽多在藥物聯合使用方面鮮有報道。喹賽多作為一種有良好前景的飼料添加劑，具有一定的抑菌活性，可用于腸道細菌性疾病的防治。本課題開展了喹賽多與畜禽常用抗菌藥物在體外的藥效學相互作用的研究。同時進行了藥物聯用組合配伍及在預混劑中

2、的相互作用的研究。并進一步對喹賽多聯用有協同作用的組合在雞體內的藥動學相互作用進行了研究。在通過本課題的研究將為喹賽多與其它常用抗菌藥物的合理聯合用藥提供理論依據，同時也將為喹賽多的新藥申報提供更多的臨床實驗資料。
　　1.體外藥效學相互作用研究
　　本試驗運用肉湯稀釋法測定喹賽多及14種常用抗菌藥物的MIC，在此基礎上，運用96孔板棋盤稀釋法測定喹賽多與頭孢噻呋、硫酸粘桿菌素、吉他霉素、金霉素、磷酸泰樂菌素等14種常用抗菌

3、藥物聯用對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和巴氏桿菌的抗菌活性。并進一步應用時間-殺菌曲線試驗對篩選出的與喹賽多有協同作用一些藥物組合進行驗證。聯合藥敏試驗結果表明與喹賽多聯用對大腸桿菌的抗菌活性呈現相加或協同作用的藥物有頭孢噻呋、安普霉素、硫酸新霉素、金霉素、泰樂菌素、吉他霉素、林可霉素、硫酸粘桿菌素、甲氧芐啶;與喹賽多聯用對巴氏桿菌的抗菌活性呈現相加或協同作用的藥物有頭孢噻呋、金霉素、多西環(huán)素、泰樂菌素、林可霉素、甲氧芐啶、延胡索酸泰妙菌素

4、;與喹賽多聯用對金黃色葡萄球菌的抗菌活性呈現相加或協同作用的藥物有安普霉素、金霉素、多西環(huán)素、泰樂菌素、林可霉素、硫酸粘桿菌素、甲氧芐啶、延胡索酸泰妙菌素;聯合殺菌曲線試驗顯示0.5MIC、8MIC喹賽多與0.5MIC頭孢噻呋、安普霉素、硫酸新霉素聯用對巴氏桿菌CVCC2083殺菌作用呈現明顯協同作用;與林可霉素聯用對巴氏桿菌Ap1殺菌作用呈現明顯協同作用，與0.5MIC金霉素聯用對大腸桿菌CVCC2943殺菌作用分別為無關作用及拮抗作

5、用;與0.5TMP聯用對大腸桿菌CVCC2943殺菌作用呈現協同和相加作用。
　　2.喹賽多與林可霉、新霉素配伍研究及在預混劑中的相互作用研究
　　考察了喹賽多與新霉素及林可霉素組合與各單藥在常溫、高溫、高濕、光照條件下10d的穩(wěn)定性，組合中各藥物含量變化與單藥相比不存在顯著性差異。以碳酸鈣為輔料，制備了喹賽多、新霉素、林可霉素預混劑及喹賽多-新霉素復方預混劑、喹賽多-林可霉素復方預混劑。對各預混劑中各藥物進行了鑒定、定性、

6、定量研究，并通過影響因素試驗、加速試驗考察了喹賽多與林可霉素、新霉素在預混劑中相互作用。結果表明輔料不干擾藥物的測定，對照品與各預混劑的出峰時間無顯著性差異，各藥回收率較高。各預混劑在高溫、高濕、光照條件下，變化趨勢相似，在高濕條件下最穩(wěn)定，對光較為敏感，高溫條件下穩(wěn)定性較差。影響因素試驗及加速試驗結果顯示，復方預混劑中藥物含量變化與各單藥預混劑相比，不存在顯著性差異(P＜0.05)。說明兩復方預混劑中各藥物間比較穩(wěn)定，無配伍禁忌。

7、r>　　3.林可霉素與喹賽多藥動學相互作用研究
　　選取30日齡健康雞24只，隨機分成A、B、C3組，每組8只。以灌服的方式給藥，其中對照A組灌服喹賽多，實驗組B組灌服喹賽多和林可霉素混合藥物，實驗組C組灌服林可霉素，進行雞體內藥動學試驗。在給藥后0min，10min，20min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h、48h采集血液樣品，并對采集的樣品進行處理，用HPLC測定樣品中喹賽多的濃度，繪制藥時曲

8、線，并使用Winnonlin藥動軟件對各組濃度數據進行模型擬合。應用SPSS軟件對各組藥動學數據進行處理。結果表明肉雞灌服喹賽多后的藥時數據符合有吸收一室開放模型，主要藥動學參數T1/2ka0.14h，T1/2β為2.08h，AUC為0.06 h·μg/mL，Cmax為0.01μg/mL，CL-F為4.79L·h-1，這說明喹賽多在雞體內吸收快速、消除快;喹賽多聯用林可霉素的喹賽多藥時參數為T1/2ka為0.14h，T1/2β為3.61

9、h，AUC為0.23h·μg/mL，Cmax0.03μg/mL，CL-F為1.14L·h-1。單用組喹賽多與林可霉素聯用組的喹賽多參數AUC、Tmax、Cmax、CL-F、T1/2β經T檢驗＜0.05，T1/2ka經T檢驗＞0.05，說明兩組存在顯著性差異林可霉素可以促進喹賽多在雞體的吸收，延長其在雞體的代謝及清除時間。單用林可霉素AUC0-488.20h·μg/mL, AUC0-∞8.7h·μg/mL, Tmax為1.12h, Cma

10、x為2.42ug/mL, T1/2為12.81h,MRTlast為6.61h，MRTINF-obs為9.58h，CL-F為6.20L·h-1。林可霉素聯用組藥動學參數AUC0-485.70h·μg/mL，AUC0-∞7.15 h·μg/mL，Tmax為1.37h，Cmax為1.88ug/mL，T1/2為12.66h，MRTlast為5.88h，MRTINF-obs為16.63h，CL-F為5.94L·h-1。單用組林可霉素與林可霉素喹賽

11、多聯用組的林可霉素AUC、Tmax、Cmax、T1/2、CL-F參數T檢驗＞0.05，顯示單用組與聯用組無顯著性差異。
　　綜上所述，本課題測定了喹賽多與常用抗菌藥物聯用的藥效學、藥動學、預混劑相互作用。首先，進行了體外藥效學相互作用的考察。在各藥物MIC的基礎上進行了喹賽多與常用抗菌藥物的聯合藥敏試驗，然后采用殺菌曲線試驗來進一步驗證聯合藥敏結果;在體外藥效學的基礎上，又進行了體內藥動實驗，通過對照組與實驗組藥動學參數的比較分析