IRE1α信號途徑在癲癇內質網應激腦損傷中的作用及其機制研究.pdf

1、上海交通大學博士學位論文IRE1α信號途徑在癲癇內質網應激腦損傷中的作用及其機制研究姓名：劉功祿申請學位級別：博士專業(yè)：神經病學指導教師：趙永波201105111SE后6h海馬CA3區(qū)開始出現(xiàn)神經元缺失、凋亡，以癲癇后12h、24h最嚴重，同時SE后ERS標志分子GRP78、GRP94和IREIa及其介導的下游凋亡標志分子pJNK、caspasel2表達逐漸增高，12h、24h達高峰，與海馬神經元缺失、凋亡變化一致，經相關性分析發(fā)現(xiàn)pI

2、REla與pJNK、caspasel2表達呈正相關，plREla、pJNK、caspasel2與神經元凋亡評分呈正相關。2對照組未見凋亡神經元，而SE組海馬CA3區(qū)可見較多神經元凋亡，同時pIREla、pJNK、pcJun、pBcl2、pBim表達增加，應用JNK抑制劑SP600125組海馬CA3區(qū)神經元凋亡明顯減少，pJNK、pcJun、pBcl2、pBim表達亦明顯下調。3對照組未見凋亡神經元，而SE組海馬CA3區(qū)可見較多神經元凋亡

3、，同時plREla、caspasel2、caspase9、caspase3表達增加，應用Caspasel2抑制劑后海馬CA3區(qū)神經元凋亡明顯減少，caspasei2、caspase9、caspase3亦明顯下調。4MTLE組海馬錐體細胞排列紊亂，體積變小，丟失明顯，膠質細胞增生，在12例中檢測到散在的TUNEL染色陽性細胞。與對照組相比，MTLE組內質網應激標志分子GRP78、GRP94茅I]IREla介導的生存信號途徑相關分子XBP1

4、及其介導的凋亡途徑相關分子TRAF2、ASKl、pJNK、caspase4表達增加。結論：1大鼠SE后誘發(fā)了ERS，IREla可能一方面通過介導IRElaJNK途徑磷酸化cJUN、BimEL、Bcl2促進SE后海馬神經元凋亡，另一方面通過介導IREIacaspasel2途徑直接激活caspase9、easpase3導致細胞凋亡。2人類難治性MTLE反復發(fā)作誘發(fā)了ERS，IREIa介導的信號途徑參與了癲癇ERS的促凋亡及抗凋亡過程，參與了